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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

减盐食品的钠含量不一定少 看好营养标签购买低钠食品******

　　“早起开门七件事，柴米油盐酱醋茶”，盐的重要性在人们日常生活中不言而喻，但摄入过量的盐也有可能引发高血压等慢性病。近年来，随着人们健康意识的不断提升，“减盐”成了生活新风尚。

　　最近，国内各大电商平台纷纷启动年货节线上促销活动，减盐酱油、减盐榨菜、减盐蚝油等被打上“减盐”标签的食品，颇受消费者的欢迎。

　　既然是减盐食品，里面的盐少了，那是不是就能敞开肚子放心吃了？对此，科技日报记者采访了科信食品与健康信息交流中心科技传播部主任阮光锋。

　　减盐食品的钠含量不一定少

　　普通食盐的主要成分是氯化钠。很多消费者觉得，减盐食品就是低钠食品，这可大错特错了，因为一些减盐食品的钠含量不一定低。

　　记者通过调查发现，在某些减盐食品外包装的营养标签上，每百克食品含钠量甚至超过2000毫克，这个量已经和人体每日所需的钠含量(2000至2500毫克)相接近了。

　　为什么在减盐食品中，还含有这么多钠？

　　阮光锋告诉记者，这是因为“国家对减盐食品的含钠量没有统一标准”，具体减盐减了多少全靠行业自律。记者了解到，根据我国《预包装食品营养标签通则》，宣称钠(盐)含量减少的食品与参考食品相比，前者钠含量必须减少25%以上。简单来说，一款食品想宣称“减盐”，只需找一款大家熟悉的同类食品进行对标，让减盐食品的钠含量比对标食品低25%以上即可。

　　换句话说，减盐减的是相对的百分比，而非减到某个绝对值。如果对标食品含钠量过高，即使减少25%以上的钠含量，减盐食品的钠含量依然可能偏高。

　　“另外，减盐食品的口感也可能让消费者在不经意间摄入更多盐。”阮光锋补充道，不少消费者在挑选食品时注重口感，一些减盐调味品的减盐量一般，但口感却可能清淡很多，这导致人们在做饭时要放更多的减盐调味品，才能达到让人满意的口感。“比如，近几年减盐酱油很火，但是它的味道会差一些。原先放一勺酱油就能调出的味道，现在可能需要放2至3勺才行。这样计算下来，盐的总摄入量可能是增加的。”

　　看好营养标签购买低钠食品

　　相关专家提醒，科学减盐需要从“源头”做起，尽量购买低钠食品。

　　“低钠不是减盐。”阮光锋强调，“根据《预包装食品营养标签通则》的要求，每100克食品中钠含量小于等于120毫克方可被称为低钠食品。因此，减盐食品并不一定是低钠食品；相反，很多减盐食品仍然属于高钠食品范畴。”

　　识别哪些食品属于低钠食品，归根结底要关注的是钠含量本身。预包装食品包装袋上的营养标签，为消费者了解食品钠含量提供了帮助。

　　专家表示，消费者应重点关注食品外包装上营养成分表中钠的含量，看清其单位是“每100克”还是“每份”；若单位是“每份”，则还要看清每份是多少克，以此来计算食品中的钠含量。

　　“食用低钠食品、低钠盐等，在一定程度上可以控制钠的摄入，但肾脏疾病患者需要征询医生的意见，不要盲目选择低钠盐。”阮光锋补充道。

　　除此之外，科学减盐还需要从厨房做起，减少烹饪过程中盐的使用。

　　阮光锋表示，可以在厨房中使用限量盐勺，巧妙选择天然食材和调料增味、提鲜，这样可以在增加食物多样性的同时减少盐的使用。例如，可以用葱、姜、蒜、辣椒、花椒、柠檬和醋等增味；鸡精、酱油、蚝油、酱料等调料含有较高的钠，用它们提鲜时应适量、合理搭配。

　　“研究表明，减少5%至10%的烹调用盐通常不会对菜品口味产生明显影响，且有助于人们逐步适应并养成清淡少盐的饮食习惯。”阮光锋表示。

　　最后，减盐不仅要控制食盐、鸡精、味精、酱油等“看得见的盐”的摄入量，还要注意减少“隐形盐”的摄入。饼干、薯片等食品由于制作工艺的限制，含钠量较高，即使吃起来不咸，也不宜多吃。

　　“盐吃多了虽然不好，但盐中的钠是调节人体生理机能不可或缺的元素，对维持身体正常的生理活动和功能起着重要的作用，摄取太少或缺乏会出现疲劳、虚弱、倦怠等现象。”阮光锋总结道，“我们需要科学减盐，但不能矫枉过正。”(实习记者 裴宸纬)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）